A síndrome metabólica representa um dos principais desafios de saúde pública em todo o mundo. Diferentes definições estão disponíveis descrevendo população, mas não idênticas. A primeira descrição remonta a 1988, quando Reaven descreveu a Síndrome X como a associação da resistência à insulina, à glicose elevada, à hipertensão, ao colesterol HDL baixo e triglicerídeo aumentado. No entanto, ele não incluiu obesidade, agora identificada como um dos critérios essenciais, especialmente a obesidade visceral. O progresso do sobrepeso e da obesidade à síndrome metabólica por meio de mecanismos fisiopatológicos, no momento, em grande parte é obscuro. Postula-se que o estado de inflamação crônica de baixa qualidade associada com o excesso de tecido adiposo pode explicar o desenvolvimento das patologias relacionadas com a obesidade, tais como a diabetes mellitus tipo 2 e as doenças cardiovasculares.
Esta resposta inflamatória é diferente da resposta clássica definida pelos sinais cardinais inflamatórios que são a vermelhidão, inchaço, calor e dor. Por outro lado, ela desempenha um papel importante no desenvolvimento de resistência à insulina que desencadeia as comorbidades associadas da síndrome metabólica, tais como aterosclerose, dislipidemia, a hipertensão, o estado trombótico, e a hiperglicemia.
Prevalência e Definição da síndrome metabólica.
A síndrome metabólica é identificada como uma condição de maior risco de doença cardiovascular (DCV) e diabetes mellitus tipo 2 (DM2) em ambos os sexos. Os indivíduos com síndrome metabólica têm três vezes o risco de sofrer um ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral, o dobro de morrer de um evento como esses, e cinco vezes maior risco de desenvolver diabetes mellitus tipo 2 quando comparados com pessoas sem a síndrome metabólica.
Foi descrita pela primeira vez em 1920, quando Kylin, um médico sueco, demonstrou a associação de pressão arterial elevada (hipertensão), glicemia elevada (hiperglicemia), e gota (ácido úrico elevado). Mais tarde, em 1947, Vague descreveu que a obesidade visceral foi comumente associada com as alterações metabólicas encontradas em DCV e DM2. A prevalência de síndrome metabólica varia de acordo com a definição aplicada, a etnia e a idade da população do estudo. As duas definições atualmente utilizadas são a do Heart Association/American Heart Nacional, Pulmão e Sangue Institute (AHA/NHLBI) e a outra da Federação Internacional de Diabetes (FID). Eles descrevem populações idênticas sobrepostas, mas não. A principal diferença é que o primeiro define a presença de três de cinco possíveis componentes, enquanto que o segundo identifica na circunferência da cintura, e, por conseguinte, na obesidade abdominal, o critério de diagnóstico obrigatório.
Ambos AHA/NHLBI e FID reconhecem a necessidade de uma definição variável da circunferência da cintura elevada entre diferentes populações. A FID sugere para Europeus um limite para o aumento da circunferência da cintura de pelo menos 94 cm em homens e 80 cm nas mulheres. Considerando-se que a AHA/NHLBI define para a população dos Estados Unidos o corte de pelo menos 102 cm para homens e 88 cm para mulheres (Tabela 1). Dois importantes estudos mostram a justificativa para o uso de diferentes pontos de corte da circunferência da cintura em pessoas de origem asiática. Populações da Ásia Oriental e do Sul da Ásia podem ter diferenças significativas nos índices lipídicos, massa gorda como proporção do IMC e morbidade cardiovascular. Mais estudos são necessários para esclarecer essas diferenças antes será estabelecido um consenso sobre pontos de corte distintos para a circunferência da cintura para estes grupos étnicos.
Síndrome Metabólica como uma condição de risco.
É evidente que uma condição caracterizada por múltiplos fatores de risco irá transportar um maior risco de resultados clínicos adversos. Os chamados fatores de riscos clássicos da doença cardiovascular (DCV) e doença cardíaca coronária (DCC) incluem muitos dos componentes da síndrome metabólica. A equação de predição mais amplamente aplicada é o escore de risco de Framingham, menos bem validado para pessoas com DM2 em vez de sem DM2. Mais recentemente, pesquisadores de Oxford desenvolveram um fator de risco com base no banco de dados grande do UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) com estimativa de risco validado DCV para as pessoas com diabetes mellitus tipo 2. Ambos os métodos levam em consideração parâmetros clínicos, bem como idade, tabagismo, pressão arterial e níveis de lipídeos séricos. O fator também inclui risco UKPDS duração dos níveis de glicose no plasma no diabetes.
A obesidade
Prevalência e Definição
A obesidade é uma doença metabólica de proporção pandemia. A Organização Mundial de Saúde estima que 300 milhões de adultos no mundo sejam obesos e mais de 1 bilhão estão acima do peso. A obesidade é comumente classificada em subgrupos dependendo da suspeita de etiologia: obesidade monogênica, obesidade sindrômica, e obesidade poligênica ou comum. A obesidade é uma forma monogênica autosomal caracterizada por uma obesidade extremamente grave na ausência de atrasos no desenvolvimento; há cerca de 20 interrupções de um único gene, que resultam em uma forma autossômica da obesidade. Curiosamente, todas estas mutações posicionam o caminho da leptina/melanocortina no sistema nervoso central (SNC) como crítico na regulação da homeostase de energia em todo o corpo, e a obesidade, nestes casos, parece ser o resultado de aumento do apetite e saciedade diminuída. Na Obesidade Sindrômica surgem discretos defeitos genéticos ou anormalidades cromossômicas em vários genes, e pode ser autossômico ou X-ligado.
Eles são sujeitos clinicamente obesos, adicionalmente, que se distinguem pela retardo mental, características dismórficas e anomalias de desenvolvimento específicas de órgãos; uma das formas mais conhecidas de obesidade sindrômica é a síndrome de Prader-Willi. A forma mais comum da obesidade, que afeta a população em geral, é a forma poligênica resultante de um balanço energético positivo em longo prazo; o excesso de energia é armazenado no tecido adiposo e, se este processo é prolongado, desenvolve obesidade. O equilíbrio entre consumo e gasto energético é influenciado por uma complexa interação de fatores genéticos, ambientais e sociais. Na obesidade comum, alguns sinais ainda pouco claros para levar à resistência à insulina e aos riscos de saúde, como o aumento do risco de doenças cardiovasculares. Um balanço energético positivo ou obesidade também pode ser secundário a doenças sistêmicas:
hipotireoidismo diminui a necessidade de energia, o insulinoma causa a obesidade através da promoção do consumo de energia através de hipoglicemia recorrente e doença de Cushing é associado com obesidade centrípeta do tipo clássico. Outros fatores etiológicos da obesidade incluem o transtorno de compulsão alimentar, uma dieta glicêmica elevada, sedentarismo e uso de certos medicamentos, como drogas psicotrópicas. A obesidade é um fator de risco potente para doença metabólica e doenças cardiovasculares em nível populacional. Ao nível paciente individual, no entanto, as correlações entre o índice de massa corporal e doença cardiovascular não são sempre fáceis, devido, em parte, a diferenças entre os depósitos de tecido adiposo no que diz respeito à taxa global de disfunção de adipócitos, a vascularização dos tecidos, e o grau local de inflamação.
O tecido adiposo se desenvolve em vários depósitos anatômicos distintos dentro do corpo, e a expansão diferencial destes depósitos é de grande importância. A expansão do tecido adiposo branco visceral ou abdominal (TBV) foi mais fortemente correlacionado com a resistência à insulina e doenças cardiovasculares em seres humanos e animais. Vários estudos têm documentado que a adiposidade periférica (especialmente a gordura da perna) pode proteger contra o risco cardiovascular.
Obesidade e Inflamação
Um aspecto do desafio da síndrome metabólica é compreender os mecanismos celulares que ligam as anormalidades metabólicas com os efeitos fisiopatológicos que depois geram a doença clínica. A relação entre a obesidade e a inflamação foi derivada a partir da constatação de que citocinas pró-inflamatórias são sobre-expressas em obesidade.
O tecido adiposo é uma mistura heterogênea de adipócitos, pré-adipócitos, células do sistema imunológico do estroma e endotélio, e pode responder rapidamente a alterações e dinamicamente em excesso de nutrientes através da hipertrofia e hiperplasia dos adipócitos. Com a obesidade e o aumento progressivo do volume dos adipócitos, o fornecimento de sangue para os adipócitos pode ser reduzido com consequente hipóxia. A hipóxia foi proposta como uma etiologia que estimula a necrose de macrófagos e a infiltração no tecido adiposo que leva a uma superprodução de fatores pró-inflamatórios como as quimiocinas inflamatórias. Isso resulta em uma inflamação localizada no tecido adiposo que se propaga como uma inflamação sistêmica global associada com o desenvolvimento de comorbidades relacionadas com a obesidade.
Este artigo irá se concentrar em três adipocinas produzidas por macrófagos: o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), a interleucina-6 (IL-6), e a adiponectina. O TNF-α é uma citocina pró-inflamatória que exerce vários efeitos no tecido adiposo, incluindo o metabolismo dos lipídios e a sinalização de insulina cujos níveis na circulação são aumentados com a obesidade e diminuiu com a perda de peso. Um aumento do TNF-α promove a secreção de outras citocinas pró-inflamatórias de IL-6 e TNF-α, e reduz as citocinas anti-inflamatórias como a adiponectina. As evidências sugerem que o TNF-α induz apoptose dos adipócitos e promove a resistência à insulina pela inibição via sinalização do substrato do receptor da insulina 1. A principal fonte de IL-6 em circulação são os macrófagos que se infiltraram TAV; a IL-6 tem um papel importante na regulação da homeostase de energia e de inflamação em todo o corpo.
Tanto “in vitro” como em estudos “in vivo” confirmaram que a IL-6 é capaz de suprimir a atividade da lipase lipoproteica. O receptor IL-6 também é expresso em várias regiões do cérebro, tais como o hipotálamo, no qual controla o apetite e a ingestão de energia. A perda de peso demonstrou aumento dos níveis de adiponectina; em modelos animais da obesidade e resistência à insulina, os seus níveis são reduzidos. A adiponectina regula o metabolismo lipídico e de glicose, aumenta a sensibilidade à insulina, regula a ingestão de alimentos e o peso corporal, e protege contra a inflamação crônica. Estudos em humanos mostram que hipoadiponectinemia está associada com a resistência à insulina, hiperinsulinemia, e a possibilidade de desenvolver diabetes de tipo 2, independentemente da massa de gordura. Além disso, estudos mais recentes têm-se centrado sobre os precursores intracelulares de inflamação.
Na obesidade, pensa-se que o sinal de partida da inflamação é a superalimentação e as origens da via em todas as células metabólicas, por exemplo, no adipócito, hepatócitos, ou miócitos. Estudos em roedores e em seres humanos há evidência de que o consumo de nutrientes pode evocar respostas inflamatórias agudas. As células metabólicas, tais como adipócitos, respondem a esta agressão começando a resposta inflamatória. Em homens e mulheres obesos, quando comparado com os controles magros, o tecido adiposo e fígado exibem um aumento da ativação de três quinases capazes de induzir à expressão de citocinas inflamatórias: o c-Jun N-terminal quinase (JNK), o inibidor de K-kinase (IKK), e a proteína quinase de R (PKR). Nos mesmos tecidos metabólicos, o inflammasome e os receptores semelhantes a Toll (TLRs) do sistema imune inato também são ativados. Os nutrientes ou sinais inflamatórios podem ativar as vias de TLRs e JNK, IKK jusante, e PKR. Estas quinases regulam programas de transcrição a jusante, através do ativador de transcrição de fatores de proteína-1 (AP-1), NF-kB, e factor regulador de interferon (IRF), induzindo à regulação positiva da expressão do gene mediador inflamatório. O aumento de citocinas exacerba a ativação do receptor através do estabelecimento de um circuito de retroalimentação positiva de inflamação e sinalização inibidora das vias metabólicas.
A hipótese é que os nutrientes induzem uma resposta imune quando metabolizado, ou que estão naturalmente associados com moléculas inflamatórias liberadas para a circulação. Em animais saudáveis magros, uma resposta inflamatória pulsátil baixa ocorre durante a alimentação e desaparece após os nutrientes serem metabolizados. Da obesidade ou excesso de alimentação, as respostas tornam-se mais intensas e de menos eficiente resolução. Estes sinais acumulam ao longo do tempo e podem atingir um nível em que as células imunes profissionais são recrutadas e ativadas conduzindo a uma resposta inflamatória não resolvida dentro do tecido. A qualidade da dieta pode produzir respostas diferentes: uma dieta rica em frutas e fibras não induz à inflamação significativa em comparação com uma dieta rica em gordura equivalente em calorias.
Resistência à Insulina/Disfunção Microvascular Endotelial
A inflamação na obesidade resulta na inibição em cascata do receptor de sinalização de insulina: as três quinases descritas acima, JNK-IKK-PKR, podem ter como alvo o substrato 1 do receptor da insulina (IRS-1) para a fosforilação e a degradação sérica. A insulina tem efeitos importantes sobre o endotélio, aumentando a disponibilidade do óxido nítrico (NO) e estimulando a vasodilatação. Em contraste, a resistência à insulina está associada com disfunção endotelial. A disfunção endotelial e microvascular estão presentes em indivíduos obesos e representam fatores importantes em distúrbios metabólicos, já que poderiam influenciar tanto a resistência vascular e a eliminação de glicose mediada pela insulina, contribuindo para a hipertensão e a resistência à insulina na obesidade. A disfunção endotelial é um processo que ocorre no início da obesidade: está presente mesmo na ausência de hipertensão ou hiperglicemia, e está associada com a obesidade visceral, sugerindo que a obesidade seja um fator de risco independente. É caracterizada por prejudicar a vasodilatação dependente do endotélio, a complacência arterial reduzida, e o processo acelerado de aterosclerose. Foi colocada a hipótese de etiologia inflamatória tanto para a obesidade e a aterosclerose. As células imunes desempenham um papel importante em todos os estágios do processo aterosclerótico; na adição, a redução de NO, um regulador chave da homeostase do endotélio, e um aumento em espécies reativas de oxigênio resultam em disfunção endotelial e uma leito vascular pró-aterogênio.
Portanto, Gavin e colegas demonstraram que uma disfunção microvascular em indivíduos obesos resulta em uma redução na densidade capilar no músculo esquelético e da pele quando comparada com indivíduos magros. Isto produz uma resposta embotada para a vasodilatação induzida pela carga oral de glicose, provavelmente devido ao recrutamento capilar diminuído, em resposta a um aumento do nível de insulina no plasma. Há também uma redução no fornecimento transcapilar de insulina para os músculos em indivíduos obesos.
O efeito de diferentes abordagens terapêuticas sobre marcadores inflamatórios.
Considerando o estado inflamatório induzido pela obesidade, estudos da literatura têm avaliado intervenções terapêuticas, por interferir com mediadores inflamatórios. Em pacientes com diabetes mellitus tipo 2, a expressão do receptor de IL1-antagonista pancreático (IL-1Ra) é reduzido e altas concentrações de glicose induzem à produção de IL-1 em Células de Purkinje
(são as células responsáveis pela implementação da função pacemaker são encontradas em maior abundância no nódulo sino atrial (NSA) e atrioventricular (NAV), que define o início do potencial no coração é o NSA e é nele, onde vamos encontrar o maior número dessas células. P, apenas as células podem estar em contacto com outras células do tipo P ou do tipo de células de transição) conduzindo à secreção de insulina diminuída, diminuição da proliferação celular e apoptose. Larsen et al., utilizando anakinra, um recombinante humano IL-1Ra, em 70 pacientes com diabetes mellitus tipo 2, observados após 13 semanas notou-se uma função secretora de células β melhorada (reduzido nível de hemoglobina glicada, reforçada a secreção do péptido C, reduziu a proporção de pró-insulina) e uma redução de IL-6 e proteína C reativa, marcadores de inflamação sistêmica. Os mesmos autores em 39 semanas de acompanhamento do estudo investigou a durabilidade destas respostas: a razão reduzida pró-insulina/insulina e PCR e IL-6 níveis séricas foram mantidas.
A melhora da função das células β poderia ser uma consequência da inibição da sinalização de IL-1 e não só de melhorar a glicemia per se. Nos seres humanos obesos são observados níveis aumentados de TNF-α circulante; este evento tem sido proposto como sendo causado pelo envolvimento na evolução da resistência à insulina, diabetes tipo 2, e as suas complicações. Os estudos em animais que demonstram que a interferência com a sinalização de TNF-α protege contra o desenvolvimento da síndrome metabólica na obesidade e estudos em doentes com patologias inflamatórias crônicas, tais como artrite reumatóide e psoríase, mostram claramente que extingue a atividade de TNF-α com melhora da sensibilidade à insulina. Alternativamente, alguns estudos foram realizados para demonstrar o efeito do TNF-α de neutralização sobre a sensibilidade à insulina em pacientes com diabetes tipo 2: a maior parte deles não indicou nenhum efeito apreciável de neutralização do TNF-α sobre a sensibilidade à insulina.
A base para esta controvérsia não é clara, mas podem dizer respeito a populações de pacientes estudados ou comprimento dos ensaios clínicos; todos esses estudos potencialmente não tiveram tempo suficiente para a normalização dos distúrbios metabólicos. De fato, mais recentemente, um estudo de longo prazo conduzido em pacientes obesos com alterações de glicose e inflamação subclínica tratados com o antagonista Etanercept (é um medicamento recombinante humano, utilizado pela medicina no tratamento da artrite reumatóide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante e psoríase), o TNF-α, apresentou uma glicemia de jejum melhorada, aumento da proporção de peso molecular elevado (HMW) adiponectina a adiponectina total e diminuiu molécula solúvel de adesão intracelular-1 (sICAM).
No entanto, essa evidência leva a questionar se há TNF-α uma relação causal entre a adiposidade e a resistência à insulina. As tiazolidinedionas (TZDs), uma classe de agonistas potentes do receptor activado pelo proliferador de peroxissoma-γ (PPARy), aumentando a ativação do factor de transcrição presente no tecido adiposo, restaura a função e diminui a inflamação lipogênica. As TZDs também bloqueiam a capacidade do TNF-α para alterar os passos mais proximais de sinalização da insulina através da fosforilação de serina de receptor de insulina e aumentar a expressão de adiponectina. Um estudo “in vitro” demonstrou que a adiponectina exerce propriedades imunossupressoras potentes que induzem à produção de mediadores anti-inflamatórios de IL-10 e IL-1 antagonista do receptor (IL-1Ra) em uma variedade de tipos de células mielóides.
IL-10 pode inibir a produção de citocinas pró-inflamatórias e muitas outras, incluindo IL-1, IL-2, INFγ, e TNF-α prejudica a fagocitose e a capacidade estimuladora dos macrófagos. Além disso, a regulação positiva através de adiponectina de IL-10 aumenta o inibidor de tecido de metaloproteinase-1 (TIMP-1), dos níveis em macrófagos humanos que impedem a degradação extracelular.
Conclusões
A associação entre obesidade visceral e síndrome metabólica é bem conhecida, mas os mecanismos fisiopatológicos que explicam esta ligação não estão completamente esclarecidos. A síndrome metabólica é um complexo de características clínicas, o mais importante dos quais é um aumento do depósito de gordura visceral.
A obesidade resulta em um estado pró-inflamatório a partir das células metabólicas (adipócitos, hepatócitos, ou miócitos) e também o recrutamento de células imunitárias, com a consequente liberação de citocinas inflamatórias (TNF-a, IL-6, adiponectina, etc.). Postula-se que o processo inflamatório induzido pela obesidade possa levar a complicações, como hipertensão, aterosclerose, dislipidemia, resistência à insulina e diabetes mellitus que caracterizam a síndrome metabólica, (mas outros estudos são necessários para se concentrar sobre o papel do tecido adiposo tecido na patogênese da diabetes mellitus e doença cardiovascular).
Dr. João Santos Caio Jr.
Endocrinologia – Neuroendocrinologista
CRM 20611
Dra. Henriqueta V. Caio
Endocrinologista – Medicina Interna
CRM 28930
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AUTORIZADO O USO DOS DIREITOS AUTORAIS COM CITAÇÃO
DOS AUTORES PROSPECTIVOS ET REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA.
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